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Cómo es Zepbound, la nueva droga contra la obesidad

Eli Lilly llegó tarde al negocio de la lucha contra la obesidad, pero ahora su nueva inyección podría ser la droga más vendida de todos los tiempos.

Si por lo menos Eli Lilly & Co hubiera escuchado a Richard DiMarchi podría haber sido la primera en llegar al mercado de los medicamentos para perder peso, valuado en US$ 80.000 millones.

Tres decenios atrás, DiMarchi trabajaba como científico en la farmacéutica con sede en Indianapolis, donde estudiaba una hormona intestinal llamada péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). En un pequeño ensayo comprobó que una infusión de la hormona hacía bajar de peso a los humanos. El descubrimiento era tan prometedor que junto con un colaborador decidió patentarlo. Todo lo que tenía que hacer Lilly era crear un producto que utilizara la técnica, lo que le habría dado derechos exclusivos durante al menos una década.

No fue eso lo que sucedió. "No les interesó", afirma DiMarchi, sentado en las oficinas de MBX Biosciences, una entre la media docena de compañías de biotecnología que fundó usando la investigación iniciada en el gigante farmacéutico. Por aquel entonces Lilly estaba concentrada en su negocio básico, la diabetes, en la busca de un sucesor de su exitoso antidepresivo, Prozac, y en el desarrollo de drogas contra el cáncer. Una y otra vez los colegas y jefes de DiMarchi le dijeron que la obesidad no era una enfermedad. Por otra parte, nadie aceptaría inyectarse con una aguja para bajar de peso. "Lo escuché muchas veces", recuerda el investigador de 71 años. "No puedo decir que fuera una sola persona. Era toda la infraestructura de la compañía".

Pasado un tiempo, DiMarchi decidió que si Lilly no estaba dispuesta a ganar una fortuna con diferentes medicamentos a partir del GLP-1, él sí lo haría. En 2003, dos meses antes de que se emitiera la patente, se retiró tras 22 años de carrera en la compañía. Desde entonces ha vendido tres compañías dedicadas a la obesidad y otras dos centradas en la diabetes, dos de ellas por cifras no reveladas al archirrival de Lilly, Novo Nordisk A/S, y una a Roche Holding AG por al menos US$ 537 millones.

Tras la partida de DiMarchi, la investigación en Lilly sobre el uso del GLP-1 contra la obesidad "simplemente terminó", comenta. En las dos décadas siguientes los medicamentos de ese tipo "entraron y salieron de la mirada" de Lilly, agrega Jeffrey Emmick, vicepresidente senior a cargo de desarrollo de productos que trabaja en la firma desde los años ‘90. "Simplemente no pensábamos que llegaran a ser tan eficientes". La patente expiró en 2017. Al año siguiente, Novo lanzó Ozempic, una droga con GLP-1 que, si bien técnicamente trataba la diabetes, se encargó de ubicar a las inyecciones para perder peso en el imaginario cultural. Ella y Wegovy, que fue pensada específicamente para la obesidad, generaron hasta la fecha unos US$ 33.000 millones en facturación para la farmacéutica danesa.

Ahora Lilly confía en que podrá recuperar el tiempo perdido. Meses atrás sacó a la venta Zepbound, una inyección para perder peso que podría convertirse en la droga más vendida de la historia. Con ella Lilly no sólo ingresa en un mercado con una demanda tan insaciable que los productores no pueden cubrir las existencias, sino que su medicamento podría hacer perder más peso que cualquier equivalente producido hasta el momento por Novo.

Los inversores tienen grandes esperanzas en Lilly. En agosto pasado la compañía fue la primera farmacéutica en superar la capitalización de mercado de US$ 500.000 millones. Detrás de ese entusiasmo está Zepbound y otra versión con GLP-1 para la diabetes que presentaron en 2022, Mounjaro. Pero las acciones de Lilly siguieron a la suba con la expectativa de que nuevos tratamientos tendrán mayor potencial en lograr bajar de peso, vendrán con menos efectos adversos y ofrecerán otros beneficios para la salud. Joon Lee, analista en Truist Securities, apunta que el lema entre los inversores es "JBL", es decir: "Just buy Lilly".

En algún sentido, Lilly se ha replegado en el sector de las drogas para la obesidad. Poco después de que el director ejecutivo David Ricks asumiera el cargo principal en 2017, encargó a uno de sus científicos principales, Daniel Skovronsky, la misión de detectar la investigación más prometedora dentro de la empresa sobre la diabetes. Skovronsky detectó un pequeño estudio que examinaba la seguridad de un compuesto denominado tirzepatida, la combinación de la GLP-1 con otra hormona. Mientras leía el estudio se percató de algo raro. Algunos de los participantes habían perdido tanto peso tomando la droga que debieron abandonar el ensayo.

"Fue como una enorme luz verde", contó Ricks a Bloomberg Businessweek en la Conferencia de Salud de JPMorgan en San Francisco. Tras ver el estudio Ricks se apresuró para sacar la droga al mercado. Cinco años más tarde, la Dirección de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos aprobó el Zepbound para reducir peso.

Entre las Big Pharma, ser el primero no siempre es lo mejor. Merck & Co fue el pionero de las estatinas pero el Lipitor de Pfizer Inc. fue, hasta 2020, la droga más vendida de la historia. Pruebas iniciales indican que el Zepbound va en una trayectoria similar. Al mes de su lanzamiento las prescripciones habían subido un 192% frente a la semana anterior, señala BMO Capital Markets, que agrega que las drogas de Novo tardaron tres o cuatro veces más en alcanzar ese tipo de crecimiento.

"Una de mis frases favoritas en cuanto al desarrollo de drogas es ‘mejor suertudo que bueno'", ironiza Daniel Drucker, científico que contribuyó a descubrir la función de la hormona GLP-1. El problema, para una compañía que debe responder ante los accionistas, es que la suerte puede agotarse.

La competencia entre Eli Lilly y Novo Nordisk empezó un siglo atrás con uno de los avances más importantes de la medicina moderna. Hasta la aparición de la insulina en 1922, ser diagnosticado con diabetes era una sentencia de muerte, y la expectativa de vida no superaba los cinco años. Pronto Lilly empezó a volcar la hormona en el mercado comercial estadounidense, y Novo hizo lo propio fuera de América del Norte. En los cien años posteriores, cada una trabajó para derrotar a la otra. Novo creó una insulina de mayor duración. Lilly produjo el primer lote biosintético, lo que facilitó y abarató su producción masiva. En respuesta Novo inventó el lápiz-inyector. Y así.

Luego vino la carrera para desarrollar drogas a partir del GLP-1. En los años ‘90 las dos farmacéuticas tenían científicos abocados al tema: DiMarchi en Lilly y Lotte Bjerre Knudsen en Novo. Cada uno comprendió pronto los beneficios de la hormona para bajar de peso. "El potencial del GLP-1 para regular el peso era innegable", dice Knudsen, que hoy es la principal asesora científica de Novo.

A partir de allí, sus caminos difieren. "Lilly era una compañía muy diferente de Novo", resume DiMarchi.

Novo sobresale en una cosa: la diabetes. La compañía fue creada para comercializar insulina. Su sede central, en las afueras de Copenhague, fue diseñada como una oda a la molécula de la insulina. Knudsen se topó con cierto menosprecio sobre los tratamientos para la obesidad de parte de colegas que alegaban que Novo vendía la mayor cantidad posible de insulina.

En Lilly, la insulina ofrecía ganancias estables, pero no se la veía como la joya de la corona. "En muchos círculos la consideraban una materia prima, dice DiMarchi. No era lo que más le interesaba a la compañía".

Lilly procuró abocarse a otras enfermedades, y lo hizo con cierto éxito. En los años ‘90 el Prozac aportaba el 35% de las ventas. Pero hacia el fin de la gestión de DiMarchi, la farmacéutica se enfrentaba a el "Año X": el fin de la patente protegida del Prozac, en 2001.

El CEO de aquel entonces, Sidney Taurel, no quería depender de un único producto exitoso. Por eso sacó decenas de productos para distintas enfermedades. La obesidad no estaba entre ellas, a pesar de que se recetaba el Prozac de manera genérica para bajar peso y de que estaba avanzando la investigación en drogas GLP-1 para la diabetes. (En 2005, de hecho, Lilly consiguió la autorización del primero de esos tratamientos, Bayetta). DiMarchi recuerda que los recursos que necesitaba "se destinaban a desarrollar esos otros productos convencionales". Hacia 2008 la caducidad de las patentes hizo que Lilly perdiera un tercio de su facturación, y sufriera una caída incluso mayor en las ganancias.

Mientras tanto, en Novo, Knudsen seguía adelante. "Tenía opiniones fuertes y peleé por el proyecto GLP-1", afirma. A mayores resultados, más apoyo recibía. Para 2013, cuando la Asociación Médica Estadounidense, declaró que la obesidad era una enfermedad, la farmacéutica radicada en un país donde esa afección tiene la mitad de la prevalencia que, en el estado natal de Lilly, Indiana, ya casi tenía lista una inyección. Al año siguiente, el Saxenda se convirtió en el primer medicamento GLP-1 en ser aprobado por la FDA para bajar de peso. Para venderlo en forma legal Novo debió cuestionar por inválido el patentamiento de DiMarchi, que tras su renuncia había pasado a Lilly. Al no disponer de un producto, la situación de Lilly era "relativamente débil", explica Arti Rai, experto en derecho de propiedad intelectual y profesor en la Facultad de Derecho de Duke. Representantes de Lilly se negaron a comentar al respecto.

Para entonces el Alzheimer había ocupado el lugar central en Lilly. La compañía gastó US$ 3.000 millones investigando tratamientos y hasta compró la casa de infancia de Alois Alzheimer, el psiquiatra alemán que descubrió la afección, además de su microscopio original. (Lilly tiene algo con los artefactos históricos. En su predio hay una réplica de la farmacia original del fundador, el coronel Eli Lilly, y un museo que exhibe algunas de sus pertenencias, como el uniforme que vistió en la Guerra Civil estadounidense, la mecedora de su padre, Gustavus, y un escritorio reina Ana traído de la biblioteca de su casa).

Como presidente de la división de Bio-Medicinas de Lilly, Ricks estaba a cargo de buena parte de la apuesta de Lilly por el Alzheimer. Cuando llegó a CEO de la firma en 2017 todavía no se habían visto resultados. Habían fallado los ensayos de una infusión que prometía ser el primer tratamiento en detener la enfermedad degenerativa. La diabetes, empero, seguía generando dinero con la exitosa Trulicity. Ricks tomó entonces la decisión más lucrativa de su carrera: encargó a Skovronsky que buscara éxitos en ese terreno. Cuando Ricks vio el potencial de la tirzepatida le pidió a Skovronsky que "hiciera la carrera de postas lo más rápido posible".

Dos años más tarde Ricks había llevado a su hija a una visita a la Universidad de California en Berkeley y le mostraba dónde había pasado sus campamentos de verano, en el Salón Lawrence de Ciencia. Mientras esperaban para entrar, lo llamó el encargado del sector de diabetes para comunicarle los resultados de unos ensayos sobre la tirzepatida. El estudio entre 318 personas registraba que algunos habían perdido hasta 11,3 kilos en 26 semanas mientras tomaron la droga, una cantidad que hasta entonces sólo se había creído posible mediante cirugía. Ricks lo supo en ese momento: "La droga no solo podría ser grandiosa, sino que iba a ser grandiosa".

Cada año, miles de los principales investigadores, médicos y directivos de salud especializados en obesidad del mundo se reúnen para compartir ideas y datos y trabar relaciones en la ObesityWeek. En octubre pasado, en Dallas, la batalla por la supremacía de la droga para bajar de peso se dio a pleno. Novo, el principal auspiciante de la conferencia, puso un enorme cartel de Wegovy colgando del techo. Lilly ubicó estratégicamente su stand rojo manzana en la entrada del salón de exhibiciones. Zepbound no había recibido aún la autorización de la FDA, pero era el centro de todos los comentarios. Médicos y profesionales de la salud hacían fila frente al puesto para llevarse lattes con caramelo sin azúcar en tazas con el logo de Lilly.

El Zepbound es la nueva frontera en los tratamientos para perder peso. Es lo que se denomina un agonista dual, porque imita los efectos de dos hormonas diferentes. La inyección combina GLP-1 con otra hormona intestinal, el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (o GIP), que ayuda a bajar el azúcar en sangre y también podría elevar el metabolismo. Los expertos afirman que, combinados, producen una mayor baja de peso con menos efectos adversos. En estudios separados el Zepbound contribuyó a que las personas perdieran el 20,9% de su peso corporal en 72 semanas, mientras que el Wegovy alcanzó el 14,9% en 68 semanas. (Un ensayo de comparación directa entre las dos inyecciones tardará un año en estar disponible). Analistas de Goldman Sachs ven en Zepbound al "futuro líder del mercado" a partir de su perfil clínico, de la fuerte presencia de Lilly en el mercado de la diabetes y de su confiable cadena de abastecimiento.

Lilly se ha destacado en el desarrollo de esas medicinas combinadas, y eso es lo que alimenta el entusiasmo por lo que viene. Está preparando otra inyección llamada retatrutida, que combina GLP-1 y GIP con glucagon, una hormona que aumenta el ritmo a largo plazo con el que se queman las calorías. Los científicos la llaman "la triple G". En un estudio de etapa intermedia, la retatrutida logró que los pacientes perdieran casi un tercio de su peso corporal en 48 semanas. Lilly también explora versiones con GLP-1 que reducen las náuseas, preservan la masa corporal y vienen en pastillas.

"Lilly empezó tarde", comenta Matthias Tschöp, quien a fines de los ‘90 trabajó con DiMarchi en Lilly y ahora dirige el centro de investigaciones médicas Helmholtz Munich, en Alemania. "Pero tienen los mejores compuestos", agrega.

Ello se debe en gran medida a Skovronsky, quien hoy es el principal directivo médico y científico de Lilly. Para ponerse a la par de Novo, Skovronsky tenía que reducir a la mitad el tiempo de producción. Decidió convertir el departamento de R&D de Lilly en una compañía seudobiotecnológica. (Ya tenía alguna experiencia al respecto en virtud de que había arribado a Lilly en 2010 mediante la adquisición por US$ 300 millones de su startup dedicada al Alzheimer). Al grupo lo denominó GIP Bio y lo liberó de los procesos burocráticos propios del desarrollo de drogas.

La idea de que el Zepbound es un instrumento eficaz para bajar de peso empezó a divulgarse entre las masas. En TikTok, que es el epicentro del entusiasmo con una droga de ese tipo, pueden verse influencers que se desprenden del Wegovy en favor de lo más nuevo y más grande. Novo responde que cuenta con una cartera líder en el sector, entre la que figura su réplica al Zepbound. "Tuvimos por cien años esa clase de competencia con Eli Lilly", aclara el CEO de Novo, Lars Fruergaard Jorgensen.

Los médicos, a su turno, indican que el costo es un gran motor a la hora de elegir entre las inyecciones. "Por lo general la gente no puede pagarlas", dice Louis Aronne, especialista en obesidad en Weill Cornell Medicine, en Nueva York. En Estados Unidos Lilly fijó un precio mensual de US$ 1.060 para el Zepbound, US$ 289 menos que el Wegovy. Ese menor precio de lista no sólo fue una atracción para los consumidores sino una jugada para ganarse al lucrativo mercado de los seguros médicos. Sólo un tercio de las aseguradoras privadas de EE. UU. subsidian los tratamientos de reducción de peso, porcentaje similar al de los programas de Medicaid destinados a ciudadanos discapacitados o de bajos ingresos. El Medicare, no abarca los tratamientos para la obesidad. El motivo, en parte, es la percepción de que la obesidad no es una enfermedad sino un factor de riesgo.

Las dos farmacéuticas se esfuerzan por demostrar que sus drogas tienen beneficios adicionales, de modo que los seguros tengan incentivos para pagar. Novo van con ventaja en ese punto. En noviembre divulgó datos que indican que el Wegovy reduce la incidencia de infartos y muertes en pacientes con obesidad con historial de afecciones cardiovasculares. El estudio fue el primero en mostrar beneficios para salud del GLP-1 que van más allá de controlar el azúcar en sangre y manejar la diabetes, algo que podría "cambiar el partido", según Eugene Yang, director de la sección de prevención en el Colegio Estadounidense de Cardiología. El estudio correspondiente de Lilly que revisa los efectos de su droga sobre diabéticos con enfermedades cardíacas estará concluido a partir de mediados de este año.

Ricks dice que ganarse a las aseguradoras es un "deporte en equipo". Mientras más estudios muestren beneficios sanitarios y económicos, más probable es que los tratamientos para la obesidad tengan una cobertura favorable. "Nuestra tarea es que les resulte difícil no cubrir esas drogas", explica. Lilly tiene estudios en marcha sobre drogas para bajar de peso que potencialmente también reducen la incidencia de reemplazos de rodilla o apnea del sueño.

El futuro cercano de Lilly parece brillante: estimaciones de Goldman Sachs presumen que en 2030 la compañía será la dueña de la mitad del mercado de las drogas para la obesidad. Pero hay dificultades a largo plazo. La farmacéutica hace salivar a Wall Street como nunca antes se había visto en el sector. El precio de las acciones saltó un 80% el año pasado; el de Novo subió alrededor de 50%. Inversores y analistas comentan incluso que Lilly podría ser la primera farmacéutica de un billón de dólares.

Si bien las ventas de 2023 fueron sólidas -el Mounjaro generó el año pasado unos US$ 5.000 millones- la valuación sideral se debe en gran medida a la facturación futura. "Sinceramente, no puedo pensar en un momento en que una firma de las Big Pharma se negociara a 50 veces sus ingresos", declaró a Bloomberg Businessweek Damien Conover, analista de papeles de salud en Morningstar Inc., en diciembre, cuando la acción estaba particularmente espumosa. (Ahora la relación precio-ganancias se halla por debajo del 50). "Es un territorio inexplorado".

Ser la farmacéutica preferida suele ser algo pasajero. Incluso en el mejor de los supuestos, las patentes caducan con el tiempo, lo que deja enormes brechas en la facturación. Y muchas cosas pueden salir mal en el ínterin. Se avecina más competencia en los tratamientos para la obesidad: casi todas las compañías importantes tienen algo en preparación. Las preocupaciones por la seguridad también pueden hundir tratamientos populares. Hay más de cien años de historia de modas con drogas para perder peso que terminaron en desastre. Reguladores europeos investigan casos de pacientes de GLP-1 que dijeron haber tenido pensamientos suicidas. Tanto Novo como Lilly insisten en que la seguridad de los pacientes es prioritaria y que cooperan con las investigaciones. Por otro lado, las drogas podrían no ser tan populares a largo plazo. Algunas personas no pueden tolerar los efectos adversos.

La valuación de Lilly no deja margen de error. El precio actual de las acciones implica que en 2030 la firma facturará alrededor de US$ 70.000 millones por el Zepbound, indica un análisis de Goldman Sachs. "En nuestra opinión el mercado es demasiado optimista", observaron los analistas. De hecho, las estimaciones propias de Goldman apuntan que para entonces las ventas de la droga no superarán los US$ 35.000 millones. En comparación, las ventas del Humira generaron US$ 21.200 millones en 2022.

Novo ya ha perdido algo de su brillo, en gran medida por las penurias de la producción. Ha disminuido la provisión de Wegovy y Ozempic, lo que demoró el lanzamiento del Wegovy en el mercado internacional. El año pasado Novo anunció inversiones por US$ 8.700 millones para reforzar su producción.

"Muchos fondos de cobertura están empezando a desprenderse de Novo", dice Lee, analista en Truist, que ha seguido de cerca el negocio del GLP-1. "Es tentador que hagan lo mismo con Lilly".

Esa firma ha tenido algunas dificultades en la cadena de abastecimiento de drogas para la diabetes, pero espera evitarlas con el Zepbound. Volcó miles de millones de dólares en la construcción de fábricas y líneas de producción. Para impedir que la demanda se salga de control no publicitó la droga en el primer trimestre de este año. La promoción se hará de boca en boca.

La prueba siguiente -y más importante- es si la empresa podrá producir algo mejor que Zepbound. "Lilly debería estar haciéndose la misma pregunta que nos hicimos por 15 o 20 años: ¿qué será lo que nos distinga?", aporta DIMarchi, el científico que empezó todo. Lilly señala que está trabajando en ideas ambiciosas, como un tratamiento para el dolor crónico sin opioides, el desarrollo de una cura para las afecciones cardíaca y frenar el Alzheimer.

Mientras tanto, DiMarchi hace planes para su séptima startup biotecnológica, a la vez que ofrece asesoramiento a una variedad de gigantes del sector. ¿Qué siente al ver que las drogas para la obesidad finalmente se hicieron realidad? "Es enormemente gratificante -declara-. Pero ¿qué haremos después?". Con Naomi Kresge

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